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Le système de jeu peut être comparé à une synthèse entre le système de mission en ville ouverte de GTA et le système de combat de God of War, ce qui donne un gameplay s'apparentant à celui de Hulk.
Vous parcourez donc New-York pour rejoindre les différents points de départ des missions scénarisées ou simples défis (en grand nombre). Les déplacements sont entièrement pris en charge par le saut et la touche de course. Tous les mouvements de franchissement d'obstacles sont automatiques. Le combat se gère avec différentes armes présentant quelques combos et super-coups. Les nouvelles habilités (améliorations) se débloquent grâce aux points d'expérience collectés lors de missions annexes ou lorsque vous tuez. En plus de posséder une panoplie diverse de super-pouvoirs (armure, fouet, griffes, lame, marteaux, bouclier...), le joueur peut assimiler une personne (civile ou militaire) pour absorber sa mémoire (cela servira pour la quête principale) et son apparence ; on peut donc se dissimuler dans la foule et/ou détruire une base militaire de l'intérieur (en prenant le « rôle » d'un militaire).
Scénario
La gestion de la trame dans ce jeu fait l'expérience d'un traitement particulier. Le joueur doit en effet collecter les séquences de mémoire des différents individus qui ont pris part à l'intrigue générale. La découverte du drame principal est donc en partie isolée de « la quête principale » et constitue une part différente du jeu.
Sans dévoiler les tréfonds du scénario, vous incarnez Alex Mercer et votre réveil à la morgue entame cette aventure. Amnésique et doué de super-pouvoirs, la recherche de la vérité peut commencer. De plus, la ville est contaminée par un virus dont les infectés ne vous laisseront pas la vie sauve et, pour couronner le tout, les militaires se mêlent de l'histoire et à leurs yeux vous n'êtes qu'un contaminé et un terroriste responsable de l'infection. Alex Mercer se lance alors dans une série d'aventures à travers New York pour découvir qui il est réellement et qui est responsable de sa mutation génétique.
